La película iba a ser dirigida inicialmente por Robert Florey y se pensó en Bela Lugosi como el principal protagonista, no como la criatura, sino como el doctor. Los productores pensaron que la novela original no era apta para ser trasladada al cine tal y como su autora la escribió, (el monstruo no era todo lo terrorífico que se deseaba, sino más bien una víctima de la ambición humana), y se tomó como base la novela de P. Welling, adaptada para el cine por Garret Fort, quien sería posteriormente sustituido por el guionista Balderston.
Lugosi tampoco estaba de acuerdo con su definitivo papel de monstruo, no soportaba el maquillaje, y no quería pasarse toda la película dando gruñidos y balbuceando. Decía que eso lo podía hacer cualquier extra que fuera tan alto como él. El final, ya conocido, es que el papel de la criatura se le dio a Boris Karloff, quien pacientemente tuvo que ponerse el maquillaje elaborado expresamente para Lugosi, aunque quizá ahí estuvo parte del éxito.
Este maquillaje de la criatura obligaba a Karloff a una pesada operación de cinco horas diarias, a lo que había que sumar unas invisibles grapas metálicas para impedirle sonreír, unas pesadas botas de asfalto con un alza de ocho centímetros para que pareciera más alto, una barra de acero en la espalda para obligarle a estar tieso y unas piernas totalmente rectas a causa de sendas barras metálicas. Por todo ello, podemos ahora comprender mejor de dónde sacaba Karloff su aire monstruoso.
El maquillador elaboró sus piezas una por una, tratando de conservar la idea de un ser construido a base de "retales" de cadáveres y por eso cada arruga, cada cicatriz o cada trozo de piel, tenía que estar en su sitio adecuado, como si hubiese salido de la mesa de operaciones.
El cráneo se hizo con una prótesis de goma plana con cabellos negros lacios, mientras que la frente se construyó con algodón y pegamento, y los párpados con masilla. Unas largas cicatrices sobre el rostro y una pintura grisácea, completaron el aspecto fantasmal requerido. En total, entre maquillaje y ropa el actor tuvo que soportar un peso extra de treinta kilos.
Otras sustituciones fueron las de Leslie Howard, quien debía ser el Dr. Frankenstein y Bette Davis, la cual no superó las pruebas para dar vida a Mae Clarke.

Sobre el director del film, el señor James Whale, sabemos que nació el 22 de Julio de 1886, en Staffordshire, y que en su juventud se dedicó a la decoración teatral y a interpretar algunas pequeñas secuencias. En 1929 se marchó de Inglaterra para afincarse en los Estados Unidos y allí empieza a trabajar como extra en la Paramount, llegando a rodar algunos planos en una película de Howard Hughes.
En 1931 firma contrato con la Universal y después de ser el director de "Waterloo Bridge", le proponen sustituir a Robert Florey para dirigir la nueva versión de "Frankenstein", con Lugosi como la criatura. Como ya sabemos, ambos abandonaron el proyecto para rodar "El doble asesinato de la calle Morgue" y esto le permitió a Whale quedarse con la película y contratar a Karloff para el papel principal.
Después hace "la novia de Frankenstein" y aunque el éxito es enorme, no quiere quedarse encasillado con el personaje y se desliga de las sucesivas secuelas para filmar "El caserón de las sombras" y "El hombre invisible", obras interesantes pero de menor calidad.
Después de intentar sin éxito volver al cine en 1949, se aísla del mundo y solamente volvemos a saber de él el 29 de Mayo de 1957, cuando le encuentran muerto en la piscina de su residencia.